CD3δ 重癥聯(lián)合免疫缺陷疾病（CD3δ SCID），是一種由 CD3D 基因突變引起的罕見的原發(fā)性免疫缺陷疾病，該基因突變阻止了造血干細胞正常發(fā)育 T 細胞所需的 CD3δ 蛋白的產生。
患有 CD3δ SCID 的嬰兒由于出生后沒有 T 細胞，機體的細胞免疫和體液免疫全面受損，導致患兒對細菌、真菌、病毒及原蟲普遍易感，如若得不到及時有效地診斷治療，大多數患兒可能會在兩年內死亡。
現階段，骨髓移植是唯一可用的治療方法，但對于嬰幼兒而言骨髓移植過程存在較大風險。
近日，加州大學洛杉磯分校的研究團隊通過研究表明，使用堿基編輯可以糾正 CD3δ SCID 疾病的基因突變，基于堿基編輯技術有望開發(fā)出針對這種罕見遺傳病的一次性治療方法。
目前，這項研究已經以“Human T cell generation is restored in CD3δ severe combined immunodeficiency through adenine base editing”（通過堿基編輯在 CD3δ 重癥聯(lián)合免疫缺陷中恢復人 T 細胞的產生）為題發(fā)表在 Cell 上。
“我們使用這種稱為‘堿基編輯’的新型基因組編輯技術可以糾正導致造血干細胞中 CD3δ SCID 的突變，并恢復它們產生 T 細胞的能力。”該論文的通訊作者、加州大學洛杉磯分校 Donald Kohn 教授表示。
Donald Kohn 是微生物學、免疫學、分子遺傳學，以及兒科學和分子醫(yī)學藥理學的杰出教授。他在伊利諾伊大學厄巴納分校獲得生物學學士學位和微生物學碩士學位，并在威斯康星大學麥迪遜分校獲得醫(yī)學博士學位，隨后他進入威斯康星州大學醫(yī)院兒科實習和住院醫(yī)師培訓。2009 年，他進入加州大學洛杉磯分校，曾擔任該校人類基因和細胞治療項目主任、博德干細胞研究中心研究員、瓊森綜合癌癥中心研究員等。
據官網資料顯示，Donald Kohn 實驗室是首個（也是唯一一個）開展基因轉移到臍帶血 CD34+ 細胞以治療遺傳病的臨床試驗的團隊，也是美國首個啟動使用骨髓干細胞進行兒童 HIV/AIDS 基因治療臨床試驗的團隊。
現階段，他實驗室的研究重點是開發(fā)通過對造血干細胞進行基因改造治療血細胞遺傳性疾病的新方法。
據了解，這種新型潛在療法由 Donald Kohn 和 Gay Crooks 教授實驗室聯(lián)合開發(fā)，他們都是加州大學洛杉磯分校 Eli & Edythe Broad 再生醫(yī)學和干細胞研究中心的成員。而在此之前，Donald Kohn 實驗室已經開發(fā)出針對多種免疫系統(tǒng)缺陷的基因療法，包括其他形式的重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）。隨后，他們將注意力轉向了這種 CD3δ SCID，以期患兒尋找更好的治療方法。
“在這項研究中，我們決定開始嘗試堿基編輯，這是我們實驗室以前從未嘗試過的一項新技術。”Donald Kohn 說道。
眾所周知，DNA 由 4 種堿基組成，分別為腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T），這些堿基配對在一起形成 DNA 雙螺旋結構。包括 CRISPR-Cas9 等在內的一些基因編輯工具通過切割染色體雙鏈來改變 DNA，而堿基編輯則通過化學方式“將 DNA 一個堿基字母更改為另一個堿基字母”，比如從 A 變?yōu)?G 并且保持染色體完好無損。
因此，堿基編輯是一種非常精確的基因組編輯工具，讓研究人員能夠糾正 DNA 中的“單字母”突變。
“由于在堿基編輯領域的涉獵不多，起初我們面臨著巨大的挑戰(zhàn)，但我們始終在堅持探索，目標是將這種療法盡快地推進到臨床階段。”該論文的共同第一作者、加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學博士生 Grace McAuley 說道。
后來，Grace McAuley 聯(lián)系了博德研究所的劉如謙教授。作為堿基編輯技術的發(fā)明者之一，他就如何評估該技術在這種特定用途中的安全性提出了建議。最終，Grace McAuley 發(fā)現了一個在糾正致病基因突變方面高效的堿基編輯器。
然而，由于這種 CD3δ SCID 疾病極為罕見，他們在獲取患者干細胞方面再次遇到了挑戰(zhàn)。好在加拿大阿爾伯塔兒童醫(yī)院研究所向他們提供由一名正在接受骨髓移植的 CD3δ SCID 患者捐贈的造血干細胞，這項研究才得以繼續(xù)推進。
他們通過試驗發(fā)現，采用堿基編輯平均糾正了患者近 71% 的干細胞。隨后，Grace McAuley 與加州大學洛杉磯分校的 Gloria Yiu 博士開展合作以測試糾正后的干細胞是否可以產生 T 細胞。
他們借助人工胸腺類器官進行試驗，這是 Gay Crooks 實驗室開發(fā)的一種干細胞衍生組織模型，能夠模擬人類胸腺的環(huán)境，即造血干細胞分化產生 T 細胞的器官。“由于人工胸腺類器官可以有效地支持成熟 T 細胞的發(fā)育，所以它是證明對患者干細胞進行堿基編輯以糾正缺陷的理想系統(tǒng)。”Gloria Yiu 說道。
試驗結果顯示，當糾正后的造血干細胞被引入人造胸腺類器官時，它們成功地產生了功能齊全的、成熟的 T 細胞。
隨后，他們又進行了動物試驗。Grace McAuley 通過將糾正后的干細胞移植到小鼠體內來觀察它們的壽命。結果顯示，移植四個月之后，這些糾正后的細胞仍然存在，表明堿基編輯修正造血干細胞中的突變，并且經過糾正造血干細胞有望長期存在并產生維持患者健康生活所需的 T 細胞。
“這個研究項目像是團隊科學描繪的一幅美麗的圖畫，臨床需求和科學研究相輔相成，每個團隊成員都在這項工作中發(fā)揮了至關重要的作用并取得成功。”Gay Crooks 評價道。
據了解，該研究團隊現階段正在計劃開展將這種新療法用于加拿大、墨西哥和美國患有 CD3δ SCID 嬰兒的臨床試驗。
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