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來源：生輝
在很多科幻電影中，人類能夠脫離母體在充滿營養液的玻璃罐子中發育長大?，F如今，這些電影中的橋段正逐漸變成現實：沒有精子、卵子，無需受精、子宮，就能“創造”出人類胚胎。
近期，由英國劍橋大學和加州理工學院的 Magdalena Zernicka-Goetz 領導的研究小組，使用人類干細胞構建出合成人類胚胎，這些合成胚胎包含能夠形成胎盤、卵黃囊和胚胎本身的細胞，并且與人類發育早期的自然胚胎較為相似，這種合成人類胚胎為研究胚胎發育的后期階段提供了新“工具”，有望幫助科學家更加深入地探索自然胚胎發育過程中器官和組織的形成方式。
目前，這項研究已經以“Transgene directed induction of a stem cell-derived human embryo model”為題發表在預印本平臺 bioRxiv 上。
前不久，Magdalena Zernicka-Goetz 在國際干細胞研究學會年會上介紹了此次圍繞合成人類胚胎的研究工作。“我們可以通過對胚胎干細胞進行重編程來構建類似人類胚胎的模型，即合成人類胚胎，并且將這種合成胚胎培養到相當于自然胚胎 14 天發育的階段。”她說道。
開展這項研究的初衷，是為了讓科學家們更好地探索人類胚胎發育的初期階段，即所謂的“黑匣子”期。長期以來，對人類胚胎的研究需要遵循一項指導原則，即在實驗室中培養人類胚胎不得超過 14 天，即“14 天規則”，而且這在許多國家被法律強制執行。
這意味著，科學家在實驗室中培養自然人類胚胎的法定期限只有 14 天，想繼續研究胚胎發育的后期階段，則需要通過查看妊娠掃描和捐贈用于研究的胚胎以進一步探索發育過程，或是使用動物胚胎來進行研究，然而很大程度上動物胚胎難以反映人類胚胎的發育過程。
其實，Magdalena Zernicka-Goetz 團隊在去年 8 月份便已使用小鼠干細胞構建出小鼠胚胎模型，并且培養這些小鼠合成胚胎直至心臟、大腦等器官發育形成的階段。目前，這項研究已經發表在 Nature 上。
從那時起，圍繞把“小鼠胚胎模型”轉變為“人類胚胎模型”的研究也已經啟動。
在這項新研究中，合成人類胚胎都是由單個胚胎干細胞生長發育而來，達到了發育里程碑 —— 形成原腸胚。原腸胚是具雙胚層或三胚層的動物胚胎，由囊胚發育而來，是動物胚胎發育的一個重要階段。
在這個階段，胚胎還沒有跳動的心臟、腸道或大腦，但已經出現了原始細胞，如卵子和精子的前體細胞。“我們的人類模型是一個三譜系人類胚胎模型，且完全是由人類胚胎干細胞培育而來，這是迄今為止最先進的人類胚胎模型。”Magdalena Zernicka-Goetz 表示。
“如果能夠使用干細胞構建合成胚胎來模擬正常的人類胚胎發育，并獲得大量關于如何開始發育、可能出現何種問題等信息，那么就無需使用真實的人類早期胚胎進行研究。”倫敦弗朗西斯·克里克研究所的干細胞生物學和發育遺傳學專家 Robin Lovell-Badge 說道。
“然而，相較于自然胚胎，這種合成胚胎模型在研究發育方面仍然有局限性，它不能替代自然胚胎，而是作為研究關鍵發育階段特定組織分化的一種補充工具。”Magdalena Zernicka-Goetz 指出。
這項研究還有一個重要問題懸而未決，即在理論層面這些合成胚胎是否有潛力發育成活。先前研究發現，雖然基于小鼠細胞培育而來的合成胚胎與天然胚胎幾乎相同，但當被植入雌性小鼠子宮時并沒有發育成活體動物。
據悉，今年 4 月，由中國科學院和清華大學組成的聯合團隊，利用食蟹猴胚胎干細胞構建出食蟹猴類囊胚（合成猴胚胎），全面探究和評估了這種合成胚胎在體內和體外的發育潛能，并首次將非人靈長類的合成胚胎在體外培養至著床后原腸胚時期。目前，這項研究工作已經發表在 Cell Stem Cell 上。
經過長時間的體外培養，這些合成猴胚胎發育成具有卵黃囊、絨毛膜腔、羊膜腔、原條和連接蒂等結構的胚盤；將其移植到成年母猴子宮后，他們發現可以檢測到早期妊娠囊出現，然而，最終沒有發育成活體動物。對此，研究人員表示尚不清楚導致無法發育成活體動物的障礙是技術原因，還是有更深層次的生物學原因。
有業內人士表示，這表明培育的合成胚胎并沒有完美復制出自然胚胎，可能是這種基于干細胞的合成胚胎缺少來自卵子的一些重要組分。
除了 Magdalena Zernicka-Goetz 團隊，開展類似研究的還有來自以色列魏茨曼研究所干細胞生物學家 Jacob Hanna 團隊。
2022 年 8 月，Jacob Hanna 和團隊也采用了類似的方法，基于小鼠胚胎干細胞構建出合成胚胎模型，然后將其置于“人造機械子宮”中進行培養，這種小鼠合成胚胎與自然胚胎非常相似，擁有一顆跳動的心臟、胎盤、卵黃囊，以及形成中的血管組織等。目前，這項研究已經發表在 Cell 上。
值得注意的是，他們培養小鼠合成胚胎所使用的“人造機械子宮”是基于該團隊先前的一項研究成果。早在 2021 年 3 月，他們構建了一種機械子宮，在體外維持小鼠自然胚胎存活 6 天，并且胚胎的發育經歷了原腸胚前期到器官發生晚期的關鍵階段。相關研究已經發表在 Nature 上。
而在新研究中，這個機械子宮培養小鼠合成胚胎生長發育超過一周（幾乎是小鼠妊娠時間的一半）的時間，并且，合成胚胎與自然胚胎在形態和基因表達等方面都較為相似，通過分析其在不同組織中的基因表達，他們發現合成胚胎與自然胚胎相似度達 95%。
“這項工作可以減少動物試驗，并最終為人體移植的細胞和組織的新來源鋪平道路，比如未來有望將白血病患者的皮膚細胞轉化為骨髓干細胞來治療白血病。”Jacob Hanna 表示。
值得一提的是，Jacob Hanna 已經創立了一家名為 Renewal Bio 的生物技術公司，專注于探索和測試人類合成胚胎的潛在臨床應用，即通過模擬人類胚胎的早期階段，來獲得各種器官或組織用于進行移植。
據了解，Renewal Bio 已經在以色列獲得了這項新研究的倫理許可，而且在美國和英國等國家也獲得了許可。“在以色列以及美國、英國等許多其他國家，使用人類誘導多能干細胞進行此操作是合法的，并且我們獲得了倫理批準，這為‘胚胎的使用’提供了一種倫理和技術上的替代方案。”Jacob Hanna 說道，“需要特別強調的是，我們培育的這種‘合成胚胎’只是一個胚狀體，它不是真正的胚胎，因為它并不具備發育成為活體的能力，至少在被移植到雌性小鼠子宮中時沒有。”他補充說。
事實上，相較于合成動物胚胎，合成人類胚胎的研究在科學層面更有吸引力，但在倫理層面也更具有挑戰性。比如，Magdalena Zernicka-Goetz 團隊最新的研究成果也引發了一些倫理和法律問題，因為包括英國在內的很多國家都不允許實驗室培育人類胚胎。
然而，在一些國家和地區，合成人類胚胎并不被定義為自然人類胚胎，因而也就不受到“14 天規則”的法律約束，也就意味著，可以在實驗室中培育這種合成人類胚胎超過 14 天時間，以更好的研究人類胚胎發育的后期階段，規避了使用自然人類胚胎所面臨的倫理挑戰。
“隨著基于干細胞的合成胚胎技術的發展，‘合成胚胎’和‘自然胚胎’的界限也會變得越來越模糊，但總會存在一個灰色地帶，因此我們需要團結起來，決定界限在哪里并定義什么是倫理層面可以接受的。”凱斯西儲大學醫學院發育生物學家 Paul Tesar 指出。
對此，倫敦弗朗西斯·克里克研究所的 James Briscoe 表示，“在開展人類合成胚胎的研究之前，討論如何更好地規范這項工作至關重要。合成人類胚胎在短期內應用前景非常有限，我們對人類胚胎的了解遠少于小鼠胚胎，將小鼠的這些發現轉化為人類還有很長的路要走，但現在正是考慮倫理和法律框架的好時機，以規范人類合成胚胎的研究和使用并更新現行法規。”
參考資料：
1.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.06.15.545082v1
2.https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246-3
3.https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.03.009
4.https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.028
5.https://doi.org/10.1038/s41586-021-03416-3
6.https://www.theguardian.com/science/2023/jun/14/synthetic-human-embryos-created-in-groundbreaking-advance
7.https://www.theguardian.com/science/2022/aug/03/scientists-create-worlds-first-synthetic-embryos
8.https://www.renewal.bio/home
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