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來(lái)源：生輝
據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)官方期刊 CA: A Cancer Journal for Clinicians 公布的一項(xiàng)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，每年全球新增癌癥病例達(dá) 1800 萬(wàn)例，癌癥死亡病例達(dá) 960 萬(wàn)例，其中國(guó)內(nèi)每年有新發(fā)病例達(dá) 380.4 萬(wàn)例，死亡病例達(dá) 229.6 萬(wàn)例，占全球癌癥新發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)的 20% 以上。
作為全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學(xué)亞型，約占原發(fā)性肝癌的 90%，是全球癌癥相關(guān)死亡率的第三大常見(jiàn)原因。現(xiàn)階段常規(guī)治療手段是肝臟手術(shù)，但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，患者預(yù)后不佳。
就目前而言，腫瘤的發(fā)生機(jī)制和干預(yù)方法至今仍是困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題。代謝失調(diào)和免疫逃逸是腫瘤的兩大主要特征，因此，通過(guò)闡明代謝失調(diào)和免疫逃逸在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制有望為臨床治療提供新的靶點(diǎn)和策略。
近期，復(fù)旦大學(xué)呂雷課題組與同濟(jì)大學(xué)徐艷萍課題組聯(lián)合研究揭示了 SIRT2（去乙酰化酶 SIRT 蛋白家族成員之一）介導(dǎo)的纖維蛋白原樣相關(guān)蛋白 1（FGL1）的去乙酰化在肝細(xì)胞癌免疫治療中的作用機(jī)制，并通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證了靶向 FGL1 可增強(qiáng)肝細(xì)胞癌的免疫治療效果。目前，這項(xiàng)研究已經(jīng)以“Targeting fibrinogen-like protein 1 enhances immunotherapy in hepatocellular carcinoma”為題發(fā)表在 JCI 上。
“這項(xiàng)研究首次報(bào)道了這種新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)配體 FGL1 存在乙酰化修飾，揭示了 SIRT2-FGL1 調(diào)控信號(hào)通路，以及 FGL1 乙酰化修飾在肝細(xì)胞癌臨床治療中的重要作用。此外，還發(fā)現(xiàn) SIRT2 抑制劑能夠通過(guò)促進(jìn) FGL1 降解來(lái)改善免疫治療效果，并挖掘了阿司匹林在治療中的應(yīng)用潛力，為今后臨床治療肝細(xì)胞癌提供了新思路。”復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院呂雷研究員告訴生輝。
呂雷本碩博均就讀于復(fù)旦大學(xué)，博士畢業(yè)后，他先后在復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校 Lineberger 腫瘤中心從事博士后研究工作。2017 年，呂雷回國(guó)并入職復(fù)旦大學(xué)。現(xiàn)在，他在復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院擔(dān)任研究員，同時(shí)還擔(dān)任中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)細(xì)胞代謝分會(huì)理事和科普工作委員會(huì)理事。
截至目前，他已在 JCI、PNAS、Molecular Cell、Cancer Research、Cell Discovery 等期刊發(fā)表論文 20 余篇，還曾獲得國(guó)家海外高層次人才計(jì)劃青年項(xiàng)目、上海市自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。現(xiàn)階段，呂雷課題組的研究方向主要圍繞腫瘤代謝和腫瘤免疫的調(diào)控機(jī)制等領(lǐng)域。
目前，肝細(xì)胞癌的治療方法主要有手術(shù)治療、介入治療、化療和放療等。由于肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、個(gè)體差異較大，很多患者對(duì)化療、放療并不敏感，通常以手術(shù)為主并通過(guò)多種方法綜合治療。“近年來(lái)，腫瘤免疫治療取得了重大進(jìn)展，由于其能夠觸發(fā)全身性和持久性的抗腫瘤作用，免疫療法正逐漸替代傳統(tǒng)療法，成為晚期肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。”呂雷介紹道。
腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)表達(dá)免疫抑制性配體實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，“這同時(shí)也是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)弱點(diǎn)，基于此開(kāi)發(fā)的阻斷免疫抑制性受體或配體的治療方法，比如 PD-1 和 PD-L1 已在臨床治療多種類型實(shí)體腫瘤中取得較好的療效，其在一些實(shí)體腫瘤治療中的響應(yīng)率達(dá) 30%-40%。”他說(shuō)道，“但是，這種療法針對(duì)肝細(xì)胞癌的治療響應(yīng)率卻不到 20%，如何開(kāi)發(fā)更為有效的免疫治療策略是當(dāng)下需要解決的難題，而這也是我們團(tuán)隊(duì)的主要研究方向和目標(biāo)。”
先前研究表明，“乙酰化”能夠使蛋白質(zhì)以一種精確且有效的方式調(diào)控多種生物過(guò)程，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)等，此外還有研究發(fā)現(xiàn)，作為 LAG-3 的免疫抑制性配體，F(xiàn)GL1 在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。基于此，呂雷和團(tuán)隊(duì)開(kāi)始探索 FGL1 是否存在乙酰化，及其乙酰化后所介導(dǎo)的生物過(guò)程。
在這項(xiàng)研究中，他們首先確定了 FGL1 確實(shí)存在乙酰化，并且乙酰化會(huì)導(dǎo)致其降解。隨后，他們通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn) SIRT2 能夠去乙酰化 FGL1，并通過(guò)增加其蛋白穩(wěn)定性上調(diào) FGL1 水平。具體機(jī)制方面，SIRT2 通過(guò)對(duì) FGL1 的 K98 位點(diǎn)去乙酰化，使其能夠抵抗泛素化降解。
“我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，常用的臨床藥物阿司匹林可以直接乙酰化 FGL1 蛋白的 K98 位點(diǎn)并促進(jìn) FGL1 蛋白泛素化降解。”他說(shuō)道。
接下來(lái)，他們基于肝細(xì)胞癌小鼠模型開(kāi)展試驗(yàn)。“SIRT2 抑制劑（AGK2）或阿司匹林，與 PD-L1 抗體聯(lián)合給藥，能夠增加腫瘤中 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤(rùn)，提高顆粒酶 B 的表達(dá)，從而顯著延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存期。”他介紹說(shuō)。
最后，他們對(duì)肝細(xì)胞癌患者的組織樣本進(jìn)行分析。“我們發(fā)現(xiàn)，SIRT2 在肝細(xì)胞癌組織比在癌旁組織中有著更高的表達(dá)，并且其表達(dá)水平隨著臨床分期增加而顯著提高，同時(shí) FGL1 蛋白 K98 位點(diǎn)的乙酰化水平隨著臨床分期增加而顯著降低。”他表示。“這意味著 SIRT2 的低表達(dá)或 FGL1 蛋白 K98 位點(diǎn)的高乙酰化水平能夠?yàn)榛颊邘?lái)更好的預(yù)后。”
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭示了 SIRT2 介導(dǎo)的 FGL1 去乙酰化在肝細(xì)胞癌免疫治療中的重要意義。值得一提的是，呂雷和團(tuán)隊(duì)此次研究中圍繞“AGK2 和阿司匹林治療肝細(xì)胞癌”的相關(guān)成果已經(jīng)申請(qǐng)了專利。
談及下一步的研究動(dòng)向，呂雷表示，“我和團(tuán)隊(duì)接下來(lái)將聚焦如何提高腫瘤免疫治療的效果這一臨床醫(yī)學(xué)問(wèn)題，通過(guò)研究代謝和腫瘤免疫互作，闡明代謝在腫瘤免疫逃逸中的重要作用，為代謝干預(yù)促進(jìn)免疫治療效果提供試驗(yàn)依據(jù)，為腫瘤免疫治療提供新靶點(diǎn)和新策略。”
同時(shí)，他也指出，“基礎(chǔ)研究要推進(jìn)到大規(guī)模的臨床應(yīng)用必然面臨諸多的挑戰(zhàn)。”比如，動(dòng)物試驗(yàn)和人體試驗(yàn)的差別，有些藥物在動(dòng)物治療中療效很好，但在人體試驗(yàn)中表現(xiàn)欠佳；再比如，藥物的毒性問(wèn)題，有些藥物抗腫瘤效果很好，但是副作用太大。“因此，開(kāi)發(fā)安全性較高的老藥的新用途是藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)常用策略，我們?cè)谘芯窟^(guò)程中也非常關(guān)注老藥新用的問(wèn)題，比如我們還曾發(fā)現(xiàn)維生素 C 和阿司匹林可以顯著提高腫瘤免疫治療效果。另外，大規(guī)模推進(jìn)到臨床還需要臨床醫(yī)生等多方的協(xié)作和支持。”他說(shuō)道。
呂雷課題組長(zhǎng)期從事腫瘤免疫調(diào)控和代謝調(diào)控機(jī)制以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面的研究，圍繞這些領(lǐng)域，他介紹了近年來(lái)的一些研究成果和發(fā)現(xiàn)。
腫瘤免疫調(diào)控方面，早在 2019 年，呂雷和團(tuán)隊(duì)在 JCI 上發(fā)表題為“Tumor suppressor TET2 promotes cancer immunity and immunotherapy efficacy”的研究論文，在國(guó)際上首次提出維生素 C 可通過(guò)激活 TET2 活性作為實(shí)體腫瘤的輔助免疫治療藥物。
TET2 蛋白屬于 TET 雙加氧酶家族成員，該家族成員在介導(dǎo) DNA 去甲基化過(guò)程中起到重要作用，其在血液腫瘤中頻繁發(fā)生突變，而在實(shí)體腫瘤中的突變較少，但是 TET2 蛋白活性的顯著下調(diào)表明其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
“在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn) TET2 蛋白能夠介導(dǎo) IFNγ 信號(hào)通路，其與 STAT1 結(jié)合并被招募至靶基因啟動(dòng)子區(qū)，通過(guò)去甲基化促進(jìn)趨化因子 CXCL9/10/11 的表達(dá)，增加 T 細(xì)胞的招募，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤免疫作用。”呂雷介紹說(shuō)，“有意思的是，在這個(gè)過(guò)程中，維生素 C 可通過(guò)激活 TET2 促進(jìn)趨化因子表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤的免疫治療效果。”
腫瘤代謝調(diào)控方面，在上述研究發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，呂雷團(tuán)隊(duì)通過(guò) TCGA 數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，TET2 的表達(dá)僅在腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）中與患者的生存期呈正相關(guān)。
“通過(guò)分子生物學(xué)試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn) TET2 以 VHL 缺失依賴的方式抑制腫瘤糖酵解和磷酸戊糖途徑。具體而言，TET2 能被轉(zhuǎn)錄因子 HNF4α 招募至 FBP1 啟動(dòng)子區(qū)，促進(jìn) FBP1 啟動(dòng)子的去甲基化，從而上調(diào) FBP1 的表達(dá)，而 FBP1 可以進(jìn)入細(xì)胞核抑制 HIF 信號(hào)通路及其介導(dǎo)的代謝重編程，抑制腎透明細(xì)胞癌的進(jìn)展。”他介紹說(shuō)，“與此同時(shí)，維生素 C 可通過(guò)激活 TET2 促進(jìn)這一過(guò)程，抑制腎透明細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展。”他補(bǔ)充道。
目前，這項(xiàng)研究已經(jīng)以“TET2 Suppresses VHL Deficiency-Driven Clear Cell Renal Cell Carcinoma by Inhibiting HIF Signaling”為題發(fā)表在 Cancer Research 上。
腫瘤臨床治療方面，圍繞三陰性乳腺癌，呂雷團(tuán)隊(duì)嘗試探索各種己糖對(duì)免疫治療所產(chǎn)生的影響。最終，他們通過(guò)研究揭示了 D-甘露糖能夠促進(jìn) PD-L1 蛋白降解的新功能，并首次報(bào)道了 D-甘露糖對(duì)三陰性乳腺癌免疫治療和放療的促進(jìn)作用，為腫瘤的臨床治療提供了新策略。
目前，這項(xiàng)研究成果已經(jīng)以“D-mannose facilitates immunotherapy and radiotherapy of triple-negative breast cancer via degradation of PD-L1”為題發(fā)表在 PNAS 上，并被 WOS 評(píng)為高被引論文。相關(guān)成果已經(jīng)申請(qǐng)了專利。
“每當(dāng)我們有新的研究成果發(fā)表，經(jīng)常有很多患者聯(lián)系我，希望我們的研究成果可以幫到他們。”來(lái)自患者的迫切期望讓呂雷印象深刻，“而我們做基礎(chǔ)研究的主要目的就是希望可以服務(wù)臨床、服務(wù)患者。”他說(shuō)。
“因此，我們非常希望將已經(jīng)取得的一些研究成果進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，其中有些正在開(kāi)展人體試驗(yàn)，而我們也在考慮成立初創(chuàng)公司，也希望與相關(guān)藥物或保健品研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)合作，開(kāi)展產(chǎn)業(yè)化探索，造福患者。”呂雷總結(jié)道。
參考資料：
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2.https://doi.org/10.1172/JCI129317
3.https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-3013
4.https://doi.org/10.1073/pnas.2114851119
5.https://basicmed.fudan.edu.cn/c6/d1/c28578a444113/page.htm
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