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李彥宏的AI“黑馬”終于闖進(jìn)醫(yī)藥圈了？
中秋節(jié)前，百度CEO李彥宏?duì)款^創(chuàng)辦的百圖生科，在北京舉辦了北京中心實(shí)驗(yàn)室開(kāi)業(yè)儀式，同時(shí)首次正式對(duì)外披露了其基于生物計(jì)算引擎de novo設(shè)計(jì)的免疫機(jī)器人（“ImmuBot”），后者目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)的精準(zhǔn)重編程，治療上百種免疫相關(guān)疾病。
所謂的免疫機(jī)器人，就是一種新型蛋白質(zhì)藥物，由多個(gè)免疫功能彈頭、組織導(dǎo)航彈頭、微環(huán)境傳感器、可編程控制器等構(gòu)件組裝而成，可以實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)抗體藥物無(wú)法實(shí)現(xiàn)的復(fù)雜作用機(jī)制。
可以理解它是一類(lèi)通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)起效的多靶點(diǎn)生物藥。此次啟動(dòng)的作為 “高通量免疫實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)”核心基地的北京中心實(shí)驗(yàn)室、和已經(jīng)啟用的蘇州實(shí)驗(yàn)室，都是助力其研發(fā)的關(guān)鍵力量。
經(jīng)過(guò)近2年的摸索，百圖生科極力擺脫科技公司、平臺(tái)的定位，強(qiáng)化其“藥企”的屬性。他們研發(fā)的目標(biāo)也直接錨定在“first-in-class”（全球新）藥物。
“我們是造藥新勢(shì)力，對(duì)標(biāo)的基因泰克。”百圖生科CEO劉維強(qiáng)調(diào)。當(dāng)前Biotech（生物科技）主導(dǎo)新藥研發(fā)的局面，就是從基因泰克開(kāi)始的。
拋開(kāi)其他的不說(shuō)，就只是專(zhuān)注研發(fā)“first-in-class”藥物一條，就足以讓百圖生科超越一眾AI+制藥企業(yè)和大多數(shù)專(zhuān)注研發(fā)的中國(guó)創(chuàng)新藥企了。畢竟，目前中國(guó)大多數(shù)新藥研發(fā)仍然停留在“跟隨”階段，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)做不到“原創(chuàng)”。
因此，百圖生科的“對(duì)免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)重編程”目標(biāo)一旦成功，影響或更加深遠(yuǎn)。
李彥宏在醫(yī)、藥領(lǐng)域的野心由來(lái)已久。百度早在2015年就創(chuàng)辦了醫(yī)療事業(yè)部，后來(lái)雖然裁撤了醫(yī)療事業(yè)部，但是仍然在相關(guān)領(lǐng)域投資，并上線(xiàn)了百科醫(yī)典。
與大多數(shù)科技巨頭類(lèi)似，他們也沒(méi)能真正殺入醫(yī)療領(lǐng)域。近年來(lái)，投資重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向了制藥領(lǐng)域。
李彥宏對(duì)百圖生科非常看重。早在百圖生科正式運(yùn)營(yíng)之前，已有報(bào)道透露，李彥宏計(jì)劃3年內(nèi)融資20億美元，用于生物藥研發(fā)。
他個(gè)人前期投入的資金就達(dá)百億元人民幣。他手下“虎將”百度風(fēng)投原CEO劉維，不僅是聯(lián)合創(chuàng)始人，還直接下場(chǎng)全面操盤(pán)。
為了擺脫“互聯(lián)網(wǎng)公司的慣性”，李彥宏和劉維撇開(kāi)了百度，用個(gè)人資金投資。
事實(shí)上，作為跨界進(jìn)入制藥行業(yè)、毫無(wú)新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的初創(chuàng)公司，百圖生科一心只做first-in-class藥品，還是有冒進(jìn)之嫌的。
據(jù)接近百圖生科的人士向虎嗅透露，公司內(nèi)部也曾有人認(rèn)為可以對(duì)外提供一些CRO服務(wù)，這樣會(huì)有現(xiàn)金收入、更加務(wù)實(shí)。“不過(guò)，李彥宏不愿意做這個(gè)（CRO）。”
李彥宏開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新藥是什么？是什么令他如此堅(jiān)持？新模式將怎樣影響中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)，又面臨怎樣的挑戰(zhàn)？
最終目標(biāo)：人造免疫系統(tǒng)？
百圖生科的藥品研發(fā)模式與以往大不相同。
“我們努力搭建一套高通量（可理解為：可同時(shí)對(duì)大量樣本進(jìn)行操作）的免疫試驗(yàn)系統(tǒng)，最主要就是要以復(fù)雜來(lái)駕馭復(fù)雜。”百圖生科CEO劉維表示。
第一個(gè)“復(fù)雜”，是指復(fù)雜的藥物作用機(jī)理。免疫機(jī)器人就是基于這類(lèi)機(jī)理誕生的“武器”。
百圖生科認(rèn)為，人體的免疫系統(tǒng)內(nèi)已經(jīng)有很多天然的“免疫機(jī)器人”，它們?cè)诿庖呦到y(tǒng)內(nèi)有很強(qiáng)的感知能力、條件觸發(fā)能力，也攜帶著多個(gè)“彈頭”，針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)起效，對(duì)各種情況做出反應(yīng)。而它們一旦失靈，也就出現(xiàn)了各種健康問(wèn)題。
百圖生科模擬自然狀態(tài)設(shè)計(jì)出來(lái)的免疫機(jī)器人，就是要通過(guò)調(diào)控，甚至是修復(fù)這些失靈的免疫系統(tǒng)來(lái)治療疾病。
第二個(gè)“復(fù)雜”，就是指復(fù)雜的免疫相關(guān)疾病。免疫系統(tǒng)不僅組成是復(fù)雜的，每個(gè)細(xì)胞都有上萬(wàn)個(gè)蛋白在起作用，而且它們之間的相互調(diào)節(jié)還更加復(fù)雜。至今仍然有包括自身免疫疾病在內(nèi)的諸多難題沒(méi)有被解碼。
而現(xiàn)在的藥往往是以“簡(jiǎn)單駕馭復(fù)雜”，也就是用作用在單一蛋白上的藥物，去解決復(fù)雜的免疫問(wèn)題，常常會(huì)“按下葫蘆又起瓢”，容易出現(xiàn)免疫逃逸、免疫耐藥等，造成藥品有效性和安全性上的問(wèn)題。
“要對(duì)付這么復(fù)雜的免疫系統(tǒng)，就需要更復(fù)雜的MOA（藥物的作用機(jī)制）去駕馭。”劉維解釋說(shuō)，需要幾個(gè)免疫細(xì)胞的序貫激活。
這也就是所謂“以復(fù)雜駕馭復(fù)雜”的關(guān)鍵所在。
“就像樂(lè)高積木。”他比喻這種機(jī)器人說(shuō)。這是一種“下一代復(fù)雜蛋白質(zhì)藥物”多彈頭的組合，可以讓藥物擁有更好的免疫功能。“一個(gè)蛋白調(diào)控不了，我們用兩個(gè)蛋白、三個(gè)蛋白去調(diào)控它。”
這個(gè)原理不算復(fù)雜，實(shí)現(xiàn)的過(guò)程卻是浩大的工程。其中，尋找“彈頭”，賦予這些“彈頭”敏銳感知環(huán)境，并對(duì)特定環(huán)境做出特定反應(yīng)等，都需要借助新的技術(shù)。
以往要找出某種具有特異性的蛋白，研究者只能靠生物實(shí)驗(yàn)一輪一輪的篩選，可能要篩選幾萬(wàn)、幾十萬(wàn)種蛋白，篩選成本高。而現(xiàn)在生物計(jì)算的方式，在虛擬空間內(nèi)可以完成這種篩選。
再給這些“彈頭”加上“傳感器”“邏輯門(mén)”等，就可以敏銳感知微環(huán)境，并在特定環(huán)境，比如腫瘤微環(huán)境中觸發(fā)。
這不僅可以用于腫瘤藥開(kāi)發(fā)，在罕見(jiàn)病等小病種藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域也有應(yīng)用的空間。高通量模擬實(shí)驗(yàn)室，作為驗(yàn)證體系，使這種“復(fù)雜駕馭復(fù)雜”體系形成了閉環(huán)。
在此基礎(chǔ)上，百圖生科正在構(gòu)建一個(gè)大型的創(chuàng)新藥物資產(chǎn)組合，包括10余類(lèi)自主靶點(diǎn)挖掘項(xiàng)目、30余個(gè)構(gòu)件研發(fā)項(xiàng)目、10余個(gè)自主和合作藥物研發(fā)項(xiàng)目，涉及中國(guó)高發(fā)的胃癌、肝癌等大批腫瘤和自免疾病。
據(jù)透露，百圖生科的第一批新藥預(yù)計(jì)將在明年進(jìn)入臨床。這或許也是他們高調(diào)喊出“對(duì)標(biāo)基因泰克”的底氣所在吧。
百圖生科CEO劉維。百圖生科提供
AI技術(shù)殺入創(chuàng)新藥研發(fā)似乎終于到了一個(gè)水到渠成的節(jié)點(diǎn)。
近年來(lái)，隨著低垂的果實(shí)采摘殆盡，創(chuàng)新藥研發(fā)越來(lái)越難，燒錢(qián)動(dòng)輒十幾億美元、幾十億美元，最終的銷(xiāo)售額卻越來(lái)越不盡如人意。全球制藥業(yè)迫切尋找重磅藥，都快成了老生常談。
同期，AI技術(shù)經(jīng)過(guò)幾十年的迭代發(fā)展，也達(dá)到了新的巔峰，可以勝任非常復(fù)雜的生物計(jì)算。
到2020年底，生命科學(xué)的圍城終于被打開(kāi)了一個(gè)缺口。英國(guó)公司DeepMind的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具AlphaFold成功破解了蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)，破解了困擾生物學(xué)界半個(gè)世紀(jì)之久的難題。
今年7月，AlphaFold預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)總量達(dá)到2.14億個(gè)，幾乎覆蓋了科學(xué)界已知的所有蛋白質(zhì)。
另?yè)?jù)機(jī)器之心的報(bào)道，百圖生科和Colossal-AI團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的xTrimo Multimer模型，還把推理蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的速度進(jìn)一步提高了11倍。
這些數(shù)據(jù)庫(kù)都是開(kāi)源的。
也就是說(shuō)，現(xiàn)在科研人員想要預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，就像搜索信息一樣簡(jiǎn)單。每個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，至少可以省幾萬(wàn)到幾十萬(wàn)美元的成本，時(shí)間成本就更不用說(shuō)了。
這個(gè)突破也被譽(yù)為“科學(xué)界的里程碑”，順便還給AI+大分子藥物研發(fā)業(yè)務(wù)添了一把火。但是它對(duì)新藥研發(fā)的作用又有多大呢？
一般來(lái)說(shuō)，新藥研發(fā)過(guò)程中，最燒錢(qián)的部分是臨床試驗(yàn)，最難的還是找到靶點(diǎn)。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)反而沒(méi)有那么重要的地位。
“根據(jù)序列預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)解決的更多的是學(xué)術(shù)問(wèn)題，解決工業(yè)問(wèn)題要反過(guò)來(lái)，根據(jù)所希望得到的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)序列。這方面的難度大得多。”結(jié)構(gòu)生化專(zhuān)家王年爽博士告訴虎嗅。AI在藥物研發(fā)中的應(yīng)用還在起步階段。
而與此前技術(shù)不同，百圖生科的免疫機(jī)器人、類(lèi)免疫系統(tǒng)，很可能是一次大的飛躍。因?yàn)椋碚撋希@套驅(qū)動(dòng)引擎，不僅有助于快速找到靶點(diǎn)，還有助于驗(yàn)證靶點(diǎn)、提高臨床階段的轉(zhuǎn)換。針對(duì)的都是研發(fā)中的難點(diǎn)、痛點(diǎn)問(wèn)題。
“這是一個(gè)彎道超車(chē)的機(jī)會(huì)，我們中國(guó)企業(yè)也可以推出世界領(lǐng)先的藥物，做出真正的First in class，乃至Only in class的藥物。”劉維興奮地指出，甚至可以促進(jìn)那些原來(lái)科學(xué)上認(rèn)為可行，但是工程上難以實(shí)現(xiàn)的研究成果轉(zhuǎn)化落地。
即便本次嘗試不成功，按照百圖生科首席AI科學(xué)家宋樂(lè)的預(yù)言，誕生在生物計(jì)算領(lǐng)域的AI大模型，還是非常有可能成為“徹底改寫(xiě)藥物研發(fā)技術(shù)能力”的新勢(shì)力。
成功路上的三座大山
科技公司與創(chuàng)新藥研發(fā)的邏輯差異如此懸殊——
一個(gè)在講快速迭代的“摩爾定律”，一個(gè)講的是“每9年研發(fā)成本翻一番”的“反摩爾定律”。
一個(gè)在百圖生科看起來(lái)信心滿(mǎn)滿(mǎn)的宏大藍(lán)圖，對(duì)于習(xí)慣細(xì)工慢做的醫(yī)藥人來(lái)說(shuō)，簡(jiǎn)直就是吃下去的“大餅”。
……
雙方的“慣性”拉扯之下，未來(lái)，百圖生科至少有三座大山需要跨越。
第一座大山，就是資金挑戰(zhàn)。
人類(lèi)希望用計(jì)算機(jī)來(lái)輔助藥物研發(fā)的歷史可以追溯到1980年代。為了挑戰(zhàn)蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題，從2004年IBM推出超級(jí)電腦“藍(lán)色基因”到成功，至少用了16年時(shí)間。
在這個(gè)過(guò)程中，除了時(shí)間、人力、物力，資金投入也是可觀的。
可以看到，1999年籌建之初，IBM透露的“藍(lán)色基因”投資規(guī)模就已經(jīng)達(dá)到了1億美元。
DeepMind在2013年被收購(gòu)前已經(jīng)欠下11億英鎊的債務(wù)。另?yè)?jù)谷歌的財(cái)報(bào)，2014年到2019年的6年間，他們就虧掉了14.35億英鎊。到2020年以后好不容易扭虧，但是賺的相比燒掉的錢(qián)連零頭都不到。雖然這些錢(qián)并不是都花在解鎖蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上，但是背后的艱辛也可見(jiàn)一斑。
據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，2017年至2021年全球AI+制藥領(lǐng)域融資規(guī)模從1億美元激增至59億美元。
百圖生科的燒錢(qián)勢(shì)頭可能還要超出很多創(chuàng)業(yè)公司。
在過(guò)去一年多時(shí)間里，其規(guī)模也從最初的20到30人迅速增員到近300人，都是學(xué)歷高、有藥企經(jīng)歷的人才。
剛剛揭幕的北京中心實(shí)驗(yàn)室面積達(dá)到5000平方米，加上此前已經(jīng)投入使用的蘇州實(shí)驗(yàn)室，總規(guī)模超過(guò)1萬(wàn)平方米。而且引進(jìn)的設(shè)備很多都是頂級(jí)的。
“看起來(lái)就很貴。”有行業(yè)人士向虎嗅感嘆。
新藥研發(fā)是一場(chǎng)馬拉松，贏在起點(diǎn)不意味著能夠贏到最后。
前面提到，按照李彥宏最初的計(jì)劃，百圖生科要在3年內(nèi)融資20億美元。但是現(xiàn)在1年多過(guò)去了，目前已知的只有A輪融資的“上億美元”。
如果百圖生科想要做新藥研發(fā)而非平臺(tái)，加上又有新藥進(jìn)入臨床，那么在接下來(lái)的幾年甚至十幾年里，就需要有持續(xù)的資金投入其中。在百度也面臨營(yíng)收壓力的情況下，資金挑戰(zhàn)還是不容小覷。
除了錢(qián)的問(wèn)題，臨床研究成功率低和免疫系統(tǒng)研究不足，也都是攔路的“大山”。
事實(shí)上，多靶點(diǎn)藥物在人體中作用機(jī)制比普通單靶點(diǎn)藥物更復(fù)雜，出現(xiàn)毒性的風(fēng)險(xiǎn)更大，也更容易失敗。目前走得比較快的聯(lián)合用藥，以及偶聯(lián)藥物，包括ADC藥物等領(lǐng)域，都有很多惜敗的案例。包括羅氏、默沙東等經(jīng)驗(yàn)豐富的跨國(guó)藥企。
當(dāng)然，如果“類(lèi)免疫系統(tǒng)”成功上線(xiàn)，這個(gè)問(wèn)題或許不難解決。但是，因?yàn)榛A(chǔ)研究的缺失，特別是免疫系統(tǒng)研究的不到位，類(lèi)免疫系統(tǒng)本身也面臨挑戰(zhàn)。
著名分子腫瘤學(xué)家、中國(guó)工程院院士、百圖生科科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)主席詹啟敏院士表示，目前科學(xué)界對(duì)免疫體系的了解也不夠，無(wú)論是細(xì)胞免疫還是體液免疫，乃至對(duì)免疫微環(huán)境的形成都有很多疑問(wèn)，而且很多問(wèn)題已經(jīng)不是單純的分子生物學(xué)能夠解決的了。
上海交大醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)蘇冰教授向虎嗅表示，人體免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，如果要模擬，可能需要很長(zhǎng)時(shí)間的數(shù)據(jù)積累，以及對(duì)免疫系統(tǒng)更加仔細(xì)、詳細(xì)的了解。
這里面有引入人工智能、大數(shù)據(jù)的必要性，但不是一蹴而就的。
第三座大山，就是數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)。
浙江工業(yè)大學(xué)智能制藥研究院院長(zhǎng)段宏亮在同寫(xiě)意（“同寫(xiě)意”是一個(gè)以創(chuàng)新藥為核心的，匯集研發(fā)精英的交流與價(jià)值分享平臺(tái)）組織的一次行業(yè)論壇上曾公開(kāi)悉數(shù)過(guò)AI制藥面臨的數(shù)據(jù)困境，
包括：數(shù)據(jù)格式不統(tǒng)一，以及由此產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量不足；因具有巨大商業(yè)價(jià)值，制藥企業(yè)不肯分享數(shù)據(jù)而形成信息孤島的問(wèn)題等。
中國(guó)新藥研發(fā)的一抹亮光
2015年以來(lái)，中國(guó)創(chuàng)新藥一度成為投資的熱門(mén)。不過(guò)，在臨床使用中，原創(chuàng)新藥還是主要來(lái)自進(jìn)口，據(jù)統(tǒng)計(jì)，占到了臨床開(kāi)出專(zhuān)利藥的95%以上。大部分中國(guó)新藥都是me-too類(lèi)新藥（也就是，藥效與同類(lèi)原創(chuàng)新藥相當(dāng)?shù)男滤帲?span style="display:none">Z8h28資訊網(wǎng)——每日最新資訊28at.com
一方面是因?yàn)椋袊?guó)科研基礎(chǔ)仍然薄弱，且與產(chǎn)業(yè)聯(lián)系不夠緊密，靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的能力幾乎沒(méi)有；另一方面，中國(guó)主流藥企長(zhǎng)期不重視研發(fā)，投入少，沒(méi)有研發(fā)基因也是重要原因。
而從投資與回報(bào)的角度看，原創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)投入高、難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，盡管一旦成功回報(bào)往往可觀，但是成功率太低，有“九死一生”之稱(chēng)。因此，大多數(shù)投資人和研發(fā)者都更傾向于投入到收益有限，而更加穩(wěn)妥的me-too類(lèi)新藥中。特別是這幾年容易的靶點(diǎn)都已經(jīng)開(kāi)發(fā)殆盡了。
這也導(dǎo)致中國(guó)的新藥研發(fā)同質(zhì)化高、內(nèi)卷嚴(yán)重，投資回報(bào)率更低，而臨床卻還是常有依賴(lài)進(jìn)口或無(wú)藥可用的情況。
中國(guó)在健康領(lǐng)域面臨的第一大挑戰(zhàn)就是重大疾病。
其中，僅惡性腫瘤，中國(guó)每年新發(fā)病例就有450萬(wàn)例，300多萬(wàn)人死于腫瘤，很多在中國(guó)發(fā)病率高的腫瘤，如肝癌、胃癌、食管癌等，還缺少有效藥物。“這些藥在中國(guó)有極大的市場(chǎng)，但是沒(méi)人研究。”
從這個(gè)角度看，百圖生科等“造藥新勢(shì)力”的加入，也確實(shí)會(huì)給中國(guó)新藥研發(fā)提供新的思路。
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